Odile (Sabine Azéma) et Claude (Pierre Arditi) forment un couple routinier. Claude voit d'un mauvais œil le retour à Paris de Nicolas (Jean-Pierre Bacri), un ancien amant d'Odile. Odile projette, quant à elle, d'acheter un grand appartement. Elle s'adresse à Marc (Lambert Wilson), agent immobilier dont Camille (Agnès Jaoui), la sœur d'Odile, guide et étudiante en histoire, s'éprend lors d'une visite des lieux. Mais Camille est sans le savoir convoitée par Simon (André Dussollier), employé du tyrannique Marc, et qui partage avec elle la passion de l'histoire. Simon pratique sans conviction son métier d'agent immobilier, en faisant notamment visiter à Nicolas une trentaine d'appartements.
Comédie fantaisiste : la nuit dans une maison de repos pour agités, un surveillant emprunte sans autorisation la Cadillac de la directrice pour conduire au bord de la mer deux jeunes pensionnaires de l'asile. La directrice, femme autoritaire et revêche qui terrorise son mari, oblige ce dernier à voler un camion-citerne, et la poursuite commence.
Les pourchassés et les poursuivants traversent la France, depuis la région parisienne jusqu'à Nice. Tout en s'occupant du bien-être de ses passagers auxquels s'ajoute bientôt une charmante auto-stoppeuse, le surveillant devra multiplier les ruses pour déjouer ses poursuivants, échapper aux agents de l'Ordre public, amadouer les automobilistes vindicatifs dans les embouteillages comme sur les pistes d'autos-tamponneuses ; il devra se montrer patient et compréhensif face aux commerçants, restaurateurs, hôteliers et faire preuve de talents de négociateur, de sauveteur en rivière, de funambule, de jongleur.
Lancé à sa poursuite, le couple directorial va hériter des mêmes rencontres, multipliant à son tour gaffes et quiproquos. Dans une scène poignante qui est un des sommets du film, les deux époux finiront par reconnaître leurs véritables sentiments.
Pendant ces extravagantes péripéties, le conducteur du camion-citerne vit la non moins difficile expérience de tenter d'entrer en contact téléphonique avec ses employeurs, un été où le téléphone de l'asile n'est pas au meilleur de son fonctionnement.