L'inspecteur de police McClane attend que l'avion de son épouse atterrisse dans un aéroport international proche de la ville de Washington. D'étranges allers et venues attirent son attention. Il suit des hommes qui communiquent discrètement entre eux jusqu'au sous-sol de l'aéroport. Là, des inconnus tirent sur lui et des mercenaires prennent le contrôle de l'aéroport, coupant toute communication avec l'extérieur.
Stuart Shepard, un attaché de presse, passe devant une cabine publique. Le téléphone sonne, il répond à l'appel. Une voix qu'il ne connaît pas l'informe qu'il est mort s'il raccroche le combiné. Le point lumineux d'un rayon infrarouge sur son torse prouve que le mystérieux interlocuteur ne bluffe pas. Un terrible incident ayant éclaté à quelques mètres de la cabine, la police arrive sur les lieux, flanquée de tireurs d'élite.
John Madec, riche homme d'affaires, mais aussi chasseur passionné, débarque au Nouveau-Mexique. Il vient chasser le mouflon, seul spécimen qui manque à son impressionnant tableau de chasse. Pour le guider dans le désert Mohave, il engage le jeune Ben, l'un des meilleurs pisteurs du comté. Ce dernier comprend vite que celui qu'il accompagne est un homme abject et sans scrupules.
L'ancien marine Casey Ryback se rend en train à l'enterrement de son frère, accompagné de sa jeune nièce. Malheureusement, Travis Dane et sa bande de terroristes font partie du voyage : ils détournent le convoi pour s'approprier une arme secrète de destruction massive. Il incombe à Casey Ryback d'empêcher Washington d'être rayé de la carte.
Le duo improbable de policiers est de retour ! Martin Riggs et Roger Murtaugh doivent protéger un ancien bandit qui a accepté de témoigner pour faire arrêter des dealers. Au fil de l'enquête et grâce aux renseignements de leur source, une piste les mène jusqu'au consulat d'Afrique du Sud où, une fois encore, leurs méthodes peu conventionelles risquent de déplaire.
Persuadée de pouvoir remédier à la dégénérescence du cerveau humain, le docteur Susan McCallister met au point un traitement à base de protéines de requin. Sans autorisation médicale, l'imprudente chercheuse n'hésite pas à recombiner l'ADN de deux grands requins et crée malgré elle deux machines à tuer.