Au milieu d'un embouteillage bruxellois, Foster (Christian Clavier), un bourgeois, rencontre Taupin (Gérard Depardieu), un SDF. Les deux hommes se retrouvent dans un monde où la vie des gens se résume au suivi d'un scénario transmis sur papier, ceux n'en recevant pas se retrouvant perdus. Embarqués dans des aventures loufoques, ils vont être amenés à se remettre en question sur leurs vies diamétralement opposées.
Sylvia Millet, professeur de chant, découvre que l'une de ses élèves, Lolita, est la fille d'Étienne Cassard, un écrivain qu'elle admire. Grâce à Lolita, Sylvia et son mari Pierre, lui-même écrivain, vont intégrer le cercle d'amis d'Étienne. Progressivement, Sylvia prend conscience du fait qu'Étienne n'est pas l'homme qu'elle imaginait et qu'il n'a que peu d'estime pour sa fille, Lolita.
Comédie fantaisiste : la nuit dans une maison de repos pour agités, un surveillant emprunte sans autorisation la Cadillac de la directrice pour conduire au bord de la mer deux jeunes pensionnaires de l'asile. La directrice, femme autoritaire et revêche qui terrorise son mari, oblige ce dernier à voler un camion-citerne, et la poursuite commence.
Les pourchassés et les poursuivants traversent la France, depuis la région parisienne jusqu'à Nice. Tout en s'occupant du bien-être de ses passagers auxquels s'ajoute bientôt une charmante auto-stoppeuse, le surveillant devra multiplier les ruses pour déjouer ses poursuivants, échapper aux agents de l'Ordre public, amadouer les automobilistes vindicatifs dans les embouteillages comme sur les pistes d'autos-tamponneuses ; il devra se montrer patient et compréhensif face aux commerçants, restaurateurs, hôteliers et faire preuve de talents de négociateur, de sauveteur en rivière, de funambule, de jongleur.
Lancé à sa poursuite, le couple directorial va hériter des mêmes rencontres, multipliant à son tour gaffes et quiproquos. Dans une scène poignante qui est un des sommets du film, les deux époux finiront par reconnaître leurs véritables sentiments.
Pendant ces extravagantes péripéties, le conducteur du camion-citerne vit la non moins difficile expérience de tenter d'entrer en contact téléphonique avec ses employeurs, un été où le téléphone de l'asile n'est pas au meilleur de son fonctionnement.