À Los Angeles, le sergent de police Roger Murtaugh s'apprête à partir à la retraite. Mais une bévue lors d'une alerte à la bombe lui vaut d'être affecté à la circulation avec son coéquipier Martin Riggs. Lors d'un braquage, les deux fortes têtes arrêtent Phelps, homme de main de Travis, un ancien policier qui s'est reconverti dans le trafic d'armes. L'enquête est promise à la police des polices.

Il y a 37.000 ans, deux tribus voisines sont rivales. Pendant que la tribu des Cheveux Propres coule des jours paisibles en gardant pour elle seule le secret de la formule du shampooing, la tribu des Cheveux Sales se lamente. Son chef décide d'envoyer un espion pour voler la recette, mais un événement bien plus grave va bouleverser la vie des Cheveux Propres : pour la première fois dans l'histoire de l'humanité, un crime vient d'être commis.