Au retour d'un mariage, Kristen et James partent se reposer dans la maison de campagne familiale. Dans la nuit, ils sont dérangés par des coups à la porte. James va ouvrir et se trouve face à une jeune femme qui s'éloigne en silence à sa demande. Mais les coups reprennent de plus belle. Leurs auteurs, trois inconnus masqués et armés, n'ont cette fois pas l'intention de partir.
Robert Neville était un brillant scientifique, mais même lui n'a pu endiguer le terrible virus - créé de la main de l'homme - qui a dévasté la race humaine. Pour une raison inconnue, Neville est immunisé et reste à ce jour le dernier être humain vivant dans ce qui reste de New York et peut-être du monde. Depuis trois ans, il envoie des messages de détresse à qui voudra bien l'entendre.