Loco de remate, homicida impenitente, terriblemente morado: el Dr. Mundo es lo que mantiene en sus casas a muchos habitantes de Zaun en las noches especialmente oscuras. Esta monstruosidad monosilábica parece no querer otra cosa que el dolor, tanto para darlo como para recibirlo. Mundo, quien empuña un enorme cuchillo de carnicero como si no pesara nada, es tristemente célebre por capturar y torturar a decenas de ciudadanos de Zaun para sus terribles ''operaciones'', que parecen no tener sentido ni finalidad alguna. Es brutal. Es impredecible. Va donde quiere. Y, técnicamente, no es un doctor.
Brand, antiguo miembro de la tribu Kegan Rodhe del helado Freljord, es una lección sobre la tentación de un poder mayor. En busca de una de las legendarias Runas Geogénicas, Kegan traicionó a sus compañeros y se quedó con la runa. El hombre desapareció al instante. Su alma se consumió y su cuerpo pasó a ser un recipiente de llamas vivas. Ahora, Brand recorre Valoran en busca de otras Runas Geogénicas, jurando vengarse por las calamidades que posiblemente jamás habría podido sufrir en una docena de vidas mortales.
El profesor Cecil B. Heimerdinger, un científico yordle excéntrico pero brillante, es considerado una de las mentes más innovadoras y uno de los inventores más admirados de la historia de Piltover. Tiene una dedicación incesante en su trabajo hasta el punto de la obsesión y desea responder a los interrogantes más inescrutables del universo. Aunque sus teorías suelen parecer opacas y esotéricas, Heimerdinger ha creado algunas de las máquinas más milagrosas (por no decir letales) de Piltover y trastea constantemente con sus inventos para hacerlos todavía más eficientes.
Nacida gracias a un fenómeno sobrenatural hace mucho tiempo, Zyra encarna la ira de la naturaleza: un seductor híbrido entre planta y humano que da lugar a nueva vida a cada paso. Ve a los mortales de Valoran como poco más que presas para su progenie, y lo único que busca es matarlos con ráfagas de espinas mortales. Aunque no se ha revelado su verdadero propósito, Zyra deambula por el mundo satisfaciendo sus instintos de colonización y erradicando cualquier otro tipo de vida.
Janna, armada con el poder de los vendavales de Runaterra, es un misterioso espíritu elemental que aprovecha el viento para proteger a los más desfavorecidos de Zaun. Hay quien cree que surgió de los ruegos de los marineros de Runaterra, que rezaban por ganarse el favor de los vientos en sus singladuras por aguas traicioneras o en el fragor de la tempestad. Desde entonces, el nombre de Janna ha resonado en las profundidades de Zaun, donde se ha convertido en un faro de esperanza para los necesitados. Nadie sabe dónde ni cuándo aparecerá, pero casi siempre ha respondido a la llamada.
Tras abandonar la orden de los Kinkou y su título de Puño de la Sombra, Akali actúa ahora en solitario y está lista para convertirse en el arma mortal que necesita su gente. Aunque no renuncia a las enseñanzas de Shen, su maestro, ha jurado defender Jonia de sus enemigos, asesinándolos uno a uno. Los ataques de Akali son silenciosos, pero su mensaje se escucha con toda claridad: temed a la asesina sin maestro.
Guarda el cambio. Samira es una tiradora talentosa e implacable que carga su medidor de estilo con cada enemigo que sucumbe ante sus tácticas rimbombantes. Porque no basta solo con ganar: hay que ganar a lo grande.
Yuumi, una gata mágica de Ciudad de Bandle, fue antaño la compañera de una hechicera yordle, Norra. Tras la misteriosa desaparición de su maestra, Yuumi se convirtió en la guardiana del Libro de umbrales de Norra, un objeto sintiente cuyas páginas contienen portales por los que la gata va en su búsqueda. Falta de cariño, Yuumi se busca amigos con los que compartir su aventura y los protege con escudos luminosos y una determinación inquebrantable. Pese a los intentos de Libro de mantenerla concentrada, Yuumi suele distraerse con las comodidades mundanas, como las siestas y el pescado. Sin embargo, al final siempre retoma la misión de encontrar a su maestra.