Die zentrale Figur des Films ist der Versicherungsangestellte Truman Burbank, der – ohne davon zu wissen – der Hauptdarsteller einer Fernsehserie ist, die sich zum Ziel gesetzt hat, das Leben eines Menschen von Geburt an zu dokumentieren und per Liveübertragung im Fernsehen zu präsentieren (simulierte Realität). Zu diesem Zweck hat Christof, der Produzent der Serie, Truman als Baby von seiner Firma adoptieren lassen und eigens Seahaven, eine von Wasser umgebene Küstenstadt unter einer riesigen Kuppel, dem OmniCam-Ecosphere-Gebäude, bauen lassen. Seahaven ist eine idyllisch-harmlose Kleinstadt im Stile der 1950er Jahre mit simuliertem Wetter, Sternenhimmel, Sonne und Mond. Die Kuppel befindet sich auf den aufgeschütteten Hollywood Hills, oberhalb des Hollywood-Schriftzuges. Hier wächst Truman auf, umgeben von Schauspielern, täglich beobachtet von über 5.000 Kameras. Finanziert wird die Truman Show, die 24 Stunden täglich live übertragen wird, hauptsächlich durch Produktplatzierung.

Der arbeitslose Ölarbeiter John Nada zieht auf der Suche nach einer Beschäftigung als Tagelöhner durch die USA und gelangt nach Los Angeles. Die Metropole ist abseits der glitzernden Bürotürme der Großkonzerne von Armut und Arbeitslosigkeit geprägt. Nada beobachtet einen blinden Prediger, der an einer Straßenecke in apokalyptischem Zungenschlag von bösartigen Manipulationen durch mysteriöse Mächte erzählt. Nada findet einen Job auf einer Großbaustelle, wofür die Zustimmung der Gewerkschaft notwendig ist. Dort lernt er Frank kennen, der ihm von einer Streikniederlage an seinem früheren Arbeitsplatz, einem Stahlwerk in Detroit, berichtet und seinem Entschluss, bei der nächsten Gelegenheit gewaltsam gegen die Kapitalisten vorzugehen. Nada dagegen vertritt den Standpunkt, dass er, der an die USA glaube, es zu etwas bringen werde, wenn er nur auf seine Chance warten würde. Frank nimmt ihn mit zu einer in der Nähe einer kleinen Kirche gelegenen provisorischen Barackensiedlung, in welcher kostenloses Essen ausgeteilt wird und es Schlafmöglichkeiten gibt. Die meisten Einwohner dieser Behausungen sitzen wie viele andere Einwohner der Stadt ständig vor dem Fernseher und konsumieren das von den Sendern ausgestrahlte Werbefernsehen. Allerdings werden die Sendungen oft von einem Sprecher eines TV-Piratensenders unterbrochen, welcher über eine fremde Macht berichtet, die die Menschheit für ihre Zwecke missbraucht und nur ihren eigenen Profit vermehren will. Woher diese kommt bzw. ob damit Klassengegensätze gemeint sind, bleibt unklar. Er ruft zum revolutionären Widerstand auf.

Die Handlung spielt in einer alternativen Gegenwart der 1970er Jahre. Am „Institut für Kybernetik und Zukunftsforschung (IKZ)“ wurde ein Supercomputer namens Simulacron-1 entwickelt, der imstande ist, eine Kleinstadt zu simulieren. Diese Simulation läuft rund um die Uhr und wird von „Identitätseinheiten“ bevölkert, die in etwa dasselbe Leben führen wie normal lebende Menschen und ein Bewusstsein besitzen. Außer einer einzigen „Kontakteinheit“ weiß keiner der simulierten Menschen, dass ihre Welt eine Simulation bzw. ein Simulakrum ist. Fred Stiller wird zum neuen Technischen Direktor des Instituts befördert, nachdem sein Vorgänger, Professor Henry Vollmer, unter ungeklärten Umständen ums Leben kam. Zuvor hatte dieser gegenüber seinem Mitarbeiter, dem Sicherheitschef Günther Lause, noch angedeutet, eine „ungeheure Entdeckung“ gemacht zu haben. Einige Tage später, auf einer Party von Stillers Vorgesetztem Herbert Siskins, verschwindet Lause wie vom Erdboden verschluckt, unmittelbar, bevor er mit Stiller darüber wollte, was Vollmer vor seinem Tod ihm gegenüber noch gesagt hat. Die Polizei wird eingeschaltet, Lause bleibt jedoch verschwunden. Stiller vermutet, dass mit Vollmers Tod etwas nicht stimmte und Lauses Verschwinden damit zu tun hat. Er muss jedoch feststellen, dass jeder, dem gegenüber er Lause erwähnt, sich nicht an diesen erinnern kann. Auch in den Personaldatenbanken des Instituts ist der Name nicht verzeichnet – offiziell hat Lause nie existiert. Sicherheitschef des Instituts ist zudem seit Jahren ein Mann namens Hans Edelkern. Während Stiller weitere Nachforschungen anstellt, ereignen sich innerhalb der Computersimulation seltsame Dinge: Eine der Identitätseinheiten mit dem Namen Christopher Nobody wollte Selbstmord begehen und wird daraufhin von Stillers Mitarbeiter Fritz Walfang aus der Simulation gelöscht. Stiller begibt sich selbst mittels einer „Kontaktschaltung“ in die künstliche Welt um dort mit der Kontakteinhalt namens Einstein Kontakt aufzunehmen. Von dieser erfährt er, dass Nobody zur Erkenntnis gelangt war, nicht wirklich zu existieren und seitdem seelisch schwer unter dieser Erkenntnis litt. Als sich später Walfang erneut in die Simulationswelt einklinkt, gelingt es Einstein, sein Bewusstsein mit dem von Walfang auszutauschen und so in die wirkliche Welt zu gelangen. Stiller bemerkt dies jedoch und kann ihn überwältigen. Einstein meint, dass er es geschafft habe, auf die nächste Stufe zu gelangen und noch höher gelangen möchte. Auf Stillers Einwand, dass er bereits in der Realität angelangt sei, meint dieser lachend, dass auch Stillers Welt nichts anderes als eine von vielen virtuellen Welten ist.

Als in Hamburg mehrere ungeklärte Todesfälle passieren, bei denen die Toten ohne Krankheitssymptome sterben und in Embryonalhaltung vorgefunden werden, reagiert das Gesundheitsamt: Alle Kontaktpersonen der Toten werden in strenge Quarantäne gebracht, selbst der Verdacht auf Kontakt reicht aus. In den Medien spricht man bald von der Hamburger Krankheit.